新版國標解讀2023

經過多年的醞釀，新版的《實驗動物 微生物、寄生蟲學等級及監測（cè）》國家標（biāo）準已於本月（2023年07月01日（rì））開始實施。本次國標（biāo）修訂內容中最（zuì）大的（de）看點就是去除（chú）了清潔級動物這一概（gài）念和等級（jí）劃分，與此同（tóng）時從總量上減少（shǎo）了原國標約定（dìng）的無特定病原體（SPF）級動物檢測的微生物數（shù）量（liàng），並減少了必檢（jiǎn）項目。同時，針對免疫缺陷小鼠增加了兩（liǎng）個（gè）檢測項目。有關新版國標的詳細解讀可參照蘇州西山生物（wù）技術有限公（gōng）司郭連香副總經理在華東地區第十六屆實驗動物（wù）科學學術交流會上的演講文稿（本公眾號將擇期推送）。

顯然國標對實驗動物行業有著特殊的指（zhǐ）導意（yì）義。那麽有了國標是不是就（jiù）足（zú）夠了呢？從業人員當如何理解和運用國標並進一步提升實驗動物設施管理水平呢？首先，從業人員（yuán）應該了解（jiě）國標所設立檢測（cè）項目的科學依據是什麽，即為什（shí）麽要約定一些微生物必須排（pái）除（chú），而另一些微生物隻需在必要時排（pái）除？

國標必須排除的（de）第一大（dà）類病原體是那些對實驗動物（wù）和從業人員都存在健康威脅（xié）的微生物，如結核杆菌（jun1）、漢（hàn）坦（tǎn）病毒和淋巴細胞（bāo）脈絡叢腦膜炎病毒等（děng）。但（dàn）即便（biàn）是這（zhè）些病原微生物，在（zài）監測上也會根（gēn）據（jù）其流（liú）行狀況高低做出調整，如淋巴細胞脈絡叢（cóng）腦膜炎病毒因其已經很少出現而被劃為必要時檢（jiǎn）測項目。其次，國標必（bì）須排除微生（shēng）物列表還包含了嚴重危害實驗動物健康的病原微生物，如小鼠肝炎病毒（dú），仙台（tái）病毒和蟎蟲等。以上兩大（dà）類（lèi）病原微生物的排除都很好理解，即不能對從業人員和動物健康造成威（wēi）脅，因此作為必須排除項毫（háo）無（wú）爭議。某種病原微生物（wù）是否作為必檢或必要時（shí）檢測項目一般是依（yī）據目前的流行狀態而定，如果流行可能（néng）性極低，則可作（zuò）為必（bì）要時檢測項目（mù），甚至會從清單中刪除（不強製要求檢測），例如此前作為小鼠和大鼠必要時檢測項目（mù）的“假結核耶爾森菌”，由（yóu）於多（duō）年未有（yǒu）檢出，目前已經刪除。

隨著科技的不斷發展，另發現一些微生物，在通常情況下為隱性或共生（shēng）感染，對（duì）動物的生存和健康不產生影響（xiǎng），但對（duì）免疫缺陷動物、或（huò）在開展免疫抑製相關實驗及其它特定研究（jiū）時表現為顯性感染，或（huò）因改（gǎi）變動物生理狀（zhuàng）態而影（yǐng）響（xiǎng）實驗結（jié）果（guǒ），如綠膿杆（gǎn）菌、肺炎克雷伯菌、嗜肺巴斯德杆菌等，這類微生物通常被稱為條件致病微（wēi）生物。這些（xiē）微生物是否需要排除就不（bú）能一概而論（lùn）了。舊版國標把很多條件（jiàn）致病微生物也放在（zài）必須排除列表，且為必檢項目，既不科學，很多時候也沒必要。相對於舊版國標中SPF級動物必檢微生物列表中包含多個條件致病微（wēi）生物，新版國標中雖仍有部分條件致病微生物（如綠膿杆（gǎn）菌）被保留下來，但已經做（zuò）了（le）刪減，例如，將金黃色葡（pú）萄球菌從必檢項調整為必要（yào）時檢測項。這在（zài）一定程度上體現了（le）“將國標作為實驗動物微（wēi）生物質量控製的基本（běn）要求，由各實驗動物生產和使用單位根（gēn）據自己的實際需求，設立（lì）適合本機構科研或生產目標的SPF級動物必須排除列表”這一國際通用（yòng）的行業管（guǎn）理規範。

涉及實（shí）驗動（dòng）物的生物醫學研究種類繁多，因此對能接受實驗動物所攜帶微生物的範圍，尤其是那些條件致病（bìng）微生物的範圍是不同的。如果某科研機構的科研定位是（shì）以使用免疫缺陷小鼠（shǔ）開展腫瘤移植（zhí）實驗，就應該將新國標（biāo）中新增的必要時檢測項目牛棒狀杆菌列入其SPF級動物必須（xū）排除微生物列表。因為牛（niú）棒（bàng）狀杆菌感染會嚴重影響免疫缺陷小鼠的健康。如裸鼠感染牛棒狀杆菌會出（chū）現皮膚幹（gàn）燥、脫水、鱗屑和體重減輕等症狀，而重度聯合免疫缺陷小鼠（shǔ）感染牛棒狀杆菌（jun1）會出（chū）現脫毛甚至死亡。而在以C57BL/6和DBA/2的雜交一代小鼠為實驗對象開展的胚胎移植相關實驗的機構（gòu），就不（bú）一定（dìng）要將牛棒狀（zhuàng）杆菌列入（rù）SPF級動物必須排除微（wēi）生物。這（zhè）是因為免疫健全動（dòng）物通常不會感染牛棒狀杆菌或僅僅是一過（guò）性感染，也不會對實驗結果產生幹擾。

上麵（miàn）的例子告訴我們，定義一種一刀切（qiē）的SPF動物必須排除微生物列表既不（bú）經（jīng）濟又不現（xiàn）實，且缺少（shǎo）可操（cāo）作性。同時，淨化撲殺攜帶（dài）對相關科學研究和動物健康無影響的條件致病微生物的（de）實（shí）驗動物（wù）也嚴（yán）重違反動物福利。因此，新國標減少了SPF級實驗動物必須（xū）排除微生物必檢項目，為機（jī）構設置（zhì）符合自己（jǐ）科研需求的SPF必須排除微生物（wù）列表（biǎo）提供了更大的靈活度，這是一大進步。但這並不（bú）意味著機構僅設置國標約定的最小SPF必須排除微生物列（liè）表即可（kě）。使（shǐ）用機構應根據自己所開展的科學研究需要，在國標基礎上設置自（zì）己的SPF必須排除微生物列表，排除那些已經被證明危害其所（suǒ）用實驗動物健康（如免疫缺陷小鼠）和對其實驗結果（guǒ）存在（zài）幹擾的條件致（zhì）病微生物。這（zhè）是科學研究（jiū）可靠性及可重複性的保證，因此也是科學工（gōng）作者必須堅守的底線。一些有條（tiáo）件的機構，甚至可以根據自己的設施能力設置不同的SPF必須排除微生物列表，以滿足自身多樣的科研需求。

本（běn）次新版國標也給實驗動物生產單位提供了新的契機，生（shēng）產單位完全可以依據市場需求設立從多到少的不（bú）同（tóng）SPF級動物必須排（pái）除列表（biǎo），以滿足不同（tóng）使（shǐ）用單位的需求。當然，不同排除列表的SPF級動物價（jià）格上也理應有（yǒu）相應體現，排除微生物種類多的動物顯然（rán）要貴一些，以體現其價值。而生產單位是否這樣做，還要看使（shǐ）用單位的需求。使用單位可以推動生產單位提升其SPF級動（dòng）物（wù）的標準（zhǔn）和規格。國標並沒有（yǒu）對生產單位提出單獨的強製高標準嚴要求，而把（bǎ）這（zhè）個任務交給市場，這或許是一個更好的選擇。生產企業要生（shēng）產什麽樣的動物，完全（quán）是依據市場上的用戶（hù）是否有這樣的需求和有這（zhè）樣需求的客戶群（qún）體的大小來決定。

此外（wài），由於標準的特點，並沒有對實驗動物微生物（wù）質量控製過程中涉及到的重要節點加以詳細闡述。例如，如何針對（duì）機構的（de）設施進行風險評估並設置更適合機構自身的必須排除微生物清單，如何正確設置哨兵鼠，如何正確使（shǐ）用多種監測方案互相彌補（bǔ）各自的缺點，出現陽性（xìng）後如何確認（rèn）和處置（zhì）等等。要解決這些問題，還需組織更多的培訓，設施間也可以通過交流相互分享管理經驗，共同提（tí）高我國實驗動（dòng）物管理水平。本公眾號（hào）後期（qī）也會就相關問題展開討論（lùn）。

總之，雖然新版國標的修改未必盡（jìn）善盡美，但對實驗動物生產單位和使用單位（wèi）而言，既提出了新的挑戰，也給予了新的機遇。科學地理解、認識和運用國標不僅能提升全行業的管理水平，也會在一定程度上促進行業的（de）科學發（fā）展（zhǎn），為我國生（shēng）物醫藥研究和產業提供更好的保障。